＜角膜混濁＞
A 輪部機能不全でNV侵入して瘢痕化：眼表面再建、再生医療、培養上皮シート
B BK：角膜移植
C 角膜ジストロフィ：レーザー などなど
→しかし、再発や残存により、角膜の透明性が維持されないことが多い
＜角膜NVのメカニズム＞
透過性亢進→monocyte・マクロファージ浸潤、上皮・実質の活性化→NVやscar
治療として抗VEGF薬をしても奏功しにくい
~眼の白いマウスモデルの紹介~
→Angptl2：angiopoietin like proteinの一つで、メタボ、ぶどう膜炎、PM/DM、RAなどの炎症性疾患にも発現している
これがマウスにもたくさん発現していた
K14-Angptl2＋マウス：リンパ管亢進、血管新生亢進
Angptl2 -マウス：IL-B1などの炎症サイトカイン↓
Angptl2の作用機序について
α581インテグリンのみでなく特異的なreceptorもあるといわれている
しかし副作用（全身の浮腫など）が強い
＜Aに対しての核酸医薬＞
①siRNA：mRNAからの翻訳を抑制するRNA
Angptl2 siRNA結膜下投与により血管新生もリンパ管も抑制されたが、点眼液では効かなかった
→・ドラッグデリバリー ・安定性 ・自然免疫活性化 などの様々な原因があるか？
そこで...
１本鎖RNA発現制御ツール（xshRNA)の登場
→TLR3によってでたIFN8やγ,TLR7によってでたIFNαは抑制することができた（＝自然免疫を活性化させにくい）
２本鎖にくらべて安定性高い
LNP+Angptl2 xsh RNAの点眼（１日１回）でアルカリ外傷マウスで血管新生抑制効果を認めれた
現在人間で効くような臨床試験への取り組みをすすめている（Angptl2 xsh RNAの配列決定、安定性の試験）
②miRNA(他の遺伝子を調整、2000種類ヒトでは確認されている)：相補的な配列をもつmRNAと結合して翻訳抑制するRNA
LNP Match miRNA29b (xsh)という安定化したmiRNAの点眼（１日１回）でアルカリ外傷マウスで血管新生抑制効果を認めれた
＜Bに対しての核酸医薬＞：FCEDモデルで説明
FECDの原因は？
・遺伝因子（SLC4A11,TCF4,TCF8など）
・環境因子（たばこ、性ホルモン）
→ストレスによるapoptosis
FCEDの角膜内皮ではmiRNA29bの発現が減少している
そこにMatch miRNA29b (xsh)を動物モデルに注入すると、Guttae構成分子(Col1A,4A,LamininC1など)、アポトーシス・ストレス関連分子（caspase3,7,CHOPなど）が↓↓
＜Cに対しての核酸医薬＞：TGFBI関連角膜ジストロフィモデルで説明
lattice,avellino:ヒアリンやアミロイドのdepositionによる
＊?CRISPER-Cas9 System＊?：CRISPER-Cas9を用いた遺伝子編集
Avellino(R124H)角膜ジストロフィ患者から角膜実質細胞を培養し、それに対しCRISPER-Cas9と正常ssDNAによってR124H 遺伝子が正常化した
＜角膜に発現する新たな抗血管新生因子の検索＞
・Angptl7：オーファンリガンド(受容体がわかってない)で作用機序も不明
Angptl7 xsh RNAの角膜実質内投与により血管新生が生じるので、Angptl7は血管新生抑制しているのではないか
→Angptl7は三叉神経軸索伸長作用があることがマウスモデルで確認された
→三叉神経欠損すると血管新生がおきやすいという論文がある（by Dr.Yamaguchi）ため、この神経に対しての作用も重要である
