持続する高血糖によって、血管内皮細胞の障害・機能異常が起こる
血管透過性の行進、網膜浮腫
内皮アポトーシス
血管退縮、網膜虚血→VEGF→血管新生・繊維血管増殖
１、RCT
1.VEGF阻害薬（ペガプタニブ、ラニイズマブ、アフリベルセプト）
視力を改善
2.抗炎症ステロイド薬
（トリアムシノロン、フルオシノロン）
DRCR network:視力をかえって悪くする（白内障の進行による）
ステロイドもVEGFと同程度の作用
生化学的側副路
PKC活性化、AGE生成、ソルビトールの蓄積
| ① | PKCβ阻害薬 有効でなかった |
| ② | AGE阻害薬 副作用で中止 |
| ③ | あるどーす還元酵素阻害薬（ARI） プラセボを置いていない研究であるため、信頼性がない |
レニンーアンジオテンシン系阻害薬
① ACE阻害薬
② ARB
DIRECT試験の結果
1型糖尿病において、RAS抑制薬（ATL-R阻害薬カンデサルタン）は網膜症新規発症を予防した
2型糖尿病において、ＲＡＳ抑制薬は 予防
循環ＲＡＳ 血管収縮、塩分体液保持（血圧上昇）
組織ＲＡＳ 血管内皮細胞、ミューラー細胞、神経細胞にＲＡＳ分子が存在
炎症・細胞増殖（組織リモデリング）に関わる
２ ＶＥＧＦの関与
血管透過性因子の発見
血管内皮増殖因子の報告
同一のものであることが分かった。
炎症（炎症細胞をリクルートし、接着させる）と血管新生
動画
ＶＥＧＦ１６５を投与した血管→血管透過性亢進
白血球の内皮面への接着
3大血管病態はすべて炎症である
浮腫（透過性亢進）、虚血（血管退縮）、血管新生
糖尿病網膜症の病態へ白血球は関与するのか？
- 糖尿病患者網膜で白血球浸潤とＩＣＡＭ－１発現亢進がみられた
- 糖尿病モデル動物でＩＣＡＭ－１を阻害するとＢＲＢ破綻が改善した
糖尿病網膜症は炎症疾患である
モデル動物の接着白血球は経時的に増加する
マクジェンモデルにおいて接着とＢＲＢ破綻を抑制した
炎症はＶＥＧＦ１６５を介している
ＶＥＧＦアイソフォーム
眼内で賛成する主なアイソフォオーム ＶＥＧＦ１２１とＶＥＧＦ１６５（霊長類）
両者の違いはExon7code領域の有無で、ここがpegaptanibの結合部位 マクジェンは１２１では阻害できない
Neuropilin-1はExon7コード領域に結合し、VEGF165に特異的な受容体である
軸索の伸長に関わる
ＤＭＲの繊維血管組織は血管密度が大きい
血管新生の活動性はVEGFR-2とNeuropilin-1受容体の共同発現によって抑制される
ＶＥＧＦ１６４はＶＥＧＦ１２０より強力に炎症性サイトカインとしての生物活性を発揮する。
ＶＥＧＦ１６４選択的阻害→病理的血管新生のみ抑制、生理的血管新生は温存
全アイソフォーム阻害→病理＋生理的血管新生を抑制
網膜の血管新生における白血球の役割は？
単球・マクロファージ系の細胞は病理的網膜血管新生を抑制する
（白血球はＶＥＧＦを産生し、血管新生に関わる）
炎症細胞とＶＥＧＦ１６５による悪循環・病態ループ
糖尿病黄斑浮腫
ＶＥＧＦ→Ｒ１→IL6の産生→ＩＬ６Ｒ→ＶＥＧＦ（ループを形成）
Ｒ２→細胞分裂・増殖
３ ＲＡＳの病態関与
正常血圧の糖尿病患者にＲＡＳ阻害薬（ＡＣＥ阻害薬リシノプリル）は糖尿病網膜症の進展予防に有効
網膜血管、新生血管におけるＡＴ１－Ｒの発現
ＡＴ１－Ｒ阻害による白血球接着抑制
網膜症の病態分子ＩＣＡＭ－１，ＶＥＧＦはＲＡＳの下流（ＡＴ１Ｒシグナル）で抑制される
ＡＴ１Ｒ阻害によるＮＦ－κＢ活性化の抑制
ＡＴ１－Ｒシグナル阻害による網膜ＲＡＳコンポーネントの減少
網膜ＲＡＳと炎症シグナルの悪循環・病態ループ
４ ＲＡＰＳの病態関与
糖尿病とＲＡＳをめぐる三大謎
- 低レニン血症なのにＲＡＳ抑制が有効
- プロレニンが予測に有効
①＋②＝Receptor-Assisted Protein system
プロレニン受容体阻害
プロレニン受容体シグナルを介するＶＥＧＦ発現
ヒトＰＤＲ硝子体における可溶型(プロ)レニン受容体
(Kanda et al, Diabetologia.2012)
